Меню

Ингибиторы протонной помпы препараты как принимать



Гучев И.А. Ингибиторы протонной помпы: особенности применения при инфекции НР и ГЭРБ // Человек и Лекарство – Казахстан. 2018. № 16 (111). С. 57–60.

Ингибиторы протонной помпы: особенности применения при инфекции НР и ГЭРБ

Мастер-класс с таким названием кандидат медицинских наук, член правления Альянса клинических фармакологов и микробиологов (Смоленск, Россия) Игорь Гучев начал академически — с определения.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное спонтанным, регулярно

повторяющимся забросом в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, приводящим к поражению нижнего отдела пищевода. При ГЭРБ симптомы являются следствием раздражающего влияния желудочного содержимого на слизистую оболочку нижних отделов пищевода. Повреждающим действием при этом обладает кислота (кислый рефлюкс) или желчь (щелочной рефлюкс). Основная жалоба при этом состоянии — изжога, но могут быть и другие симптомы раздражения пищевода, и внепищеводные проявления заболевания.

Это заболевание страшно, по мнению доктора, тем, что значительно снижает качество жизни человека. К тому же, оно часто может привести к тяжелым осложнениям, например, раку пищевода.

Перейдя к правилам диагностике ГЭРБ и ее этапам, И. Гучев отметил: «Действовать надо по протоколам и не чьим-то, не европейским или американским, а вашим — национальным».

При диагностике необходимо решить несколько задач: определить вид ГЭРБ, степень тяжести рефлюкс-эзофагита и наличие осложнений. Жалобы больного, анамнез являются основанием для постановки предварительного диагноза. Для подтверждения диагноза проводят лабораторные и инструментальные исследования:

  • Эзофагогастродуоденоскопия (гастроскопия). Метод позволяет изучить состояние слизистой пищевода при помощи оптических возможностей эндоскопа, а также определить наличие сужений. Для подтверждения диагноза может быть проведена биопсия во время исследования.
  • Манометрия — метод позволяет измерить давление нижнего сфинктера пищевода и подтвердить (или исключить) его недостаточность.
  • Рентгенологическое исследование — обязательно назначается при наличии симптома дисфагии для выявления стриктур или опухолей пищевода, исключения грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.
  • 24-часовая рН-метрия показывает уровень кислотности, суточное количество рефлюксов. Методика дает возможность подтвердить диагноз ГЭРБ даже при нормальных значениях рН.

Дифференциальная диагностика ГЭРБ проводится со стенокардией, с опухолями, с заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов.

На начальных стадиях заболевания результаты можно получить при использовании немедикаментозных способов лечения, направленных на нормализацию функции нижнего пищеводного сфинктера:

  • отказ от курения и злоупотребления алкоголем;
  • снижение массы тела при избыточном весе;
  • нормализация режима питания, ограничение разовых порций, дробное питание;
  • исключение продуктов, раздражающих слизистую оболочку и расслабляющих пищеводный сфинктер (кофе, шоколад, цитрусовые, томаты).

После курса лечения проводится контрольная эзофагогастродуоденоскопия для решения вопроса о дальнейшей тактике.

ГЭРБ — принцип фармакотерапии

ИПП в настоящее время — наиболее эффективный класс антисекреторных препаратов, которые широко применяются в лечении неязвенной диспепсии, рефлюкс-эзофагита и ГЭРБ, язвенной болезни и Н. pylori-инфекции, а также НПВП-ассоциированных поражений желудка. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты препаратов данного класса, в клинической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния на продукцию кислоты, зависящая от фармакокинетических и фармакогенетических факторов. В результате наблюдается снижение клинической эффективности лечения кислотозависимых заболеваний:

  • ИПП — основа лечения ГЭРБ, функциональной диспепсии (ФД), синдрома эпигастральной боли (СЭБ) и Н. pylori-диспепсии.

Применяются 2 вида терапии:

  • эскалационная,
  • де-эскалационная.

Более трети пациентов частично или полностью не отвечают на стандартные дозы ИПП (тест 8 недель).

Лечение должно быть комплексным и последовательным. Первоочередная задача — купирование острых проявлений заболевания, лечение воспалительного процесса в пищеводе, предупреждение развития осложнений ГЭРБ.

Медикаментозное лечение включает назначение антисекреторных, антацидных препаратов, прокинетиков. При кислом рефлюксе препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы.

«До года приема ингибиторов протонной помпы вы не увидите нежелательных последствий», — уверен И. Гучев.

В чем причина низкой эффективности ИПП при кислотозависимых заболеваниях?

  • Неправильно выставленный диагноз (функциональная изжога, гиперчувствительность пищевода к рефлюктанту);
  • Неправильный прием препарата, пропуск доз, прием менее чем за 30 минут до еды;
  • Быстрый метаболизм ИПП цитохрома;
  • Неудовлетворительное качество препарата. Ночной кислотный прорыв — причина неудовлетворенности пациента терапией и фактор риска адемокарциномы пищевода:

Только 25% пациентов, принимающих однофазные ИПП 1 раз в сутки, не принимают другие антацидные препараты.

ИПП при ГЭРБ. Вывод метаанализа 2017 года

ИПП имеют различный потенциал подавления кислотности, и они одинаково эффективны в эквивалентных дозах.

ИПП поддерживают суточную рН>4, только если применяются 2 раза в сутки.

ИПП должен быть принят за 30-60 минут до еды, но, как свидетельствуют европейские исследования:

Ночной кислотный прорыв. Как обеспечить суточную рН>4 при однократном приеме ИПП?

Омепразол действует 13 часов, эзомепразол — 15 часов, декслансопразол — 17 часов.

Декслансопразол (Дексилант™) — ИПП для лечения эрозивного эзофагита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Это — первый длительно действующий двухфазный ИПП. Он создан для удобства пациента и имеет 2 пика концентрации.

ГЭРБ — пищевод Барретта -аденокарцинома

Пищевод Барретта (ПБ) — серьезное осложнение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). ПБ рассматривается мировым гастроэнтерологическим сообществом как предраковое состояние. Актуальность исследования проблемы ПБ связана с увеличенным риском развития аденокарциномы пищевода (АКП).

Частота возникновения АКП среди больных с ПБ в 30-40 раз выше, чем во всей популяции. Факторы риска развития заболевания (мужской пол, возраст старше 60 лет, ожирение и т.д.) оказывают более значимое влияние у генетически предрасположенных лиц.

Вследствие бессимптомного течения, бесконтрольного приема антацидных препаратов ПБ не удается диагностировать своевременно в большом количестве случаев. Современная диагностика метаплазии пищевода производится с помощью эндоскопического исследования с морфологической верификацией диагноза.

Важное значение имеет оценка величины участка метаплазии. Установлено, что риск АКП увеличивается по мере увеличения размера очага метаплазии свыше 3 см. На сегодняшний день препаратами выбора для лечения ГЭРБ и ПБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Антирефлюксная операция при ГЭРБ и пищеводе Барретта рекомендуется только при неэффективности консервативного лечения.

Диспепсия, ассоциированная с Н. pylori (Требуется обследование в регионах с высоким уровнем HP инфицирования).

Обоснование тестирования на Н. pylori до применения ИПП — длительная поддерживающая терапия ИПП у лиц с Н. pilory в 9 раз увеличивает риск атрофии.

Способы повышения эффективности эрадикационной терапии (ЭТ)

Повышение эффективности ЭТ, улучшение аспектов безопасности и переносимости протоколов лечения возможно с повышением приверженности пациента, применении двойных доз ИПП, удлинения терапии, использования адъювантной терапии с применением пробиотиков.

Назначение ИПП в высоких дозах (удвоенная стандартная доза для приема 2 раза в сутки) — еще одно решение проблемы снижающейся эффективности стандартных схем ЭТ. Этот подход разработан на основании большого количества исследований. Использование стандартных доз ИПП повышает эффективность эрадикации на 6,2% (анализ данных в зависимости от назначенного лечения) и 8% (анализ данных в зависимости от реально полученного лечения) в сравнении с половинными дозами. С момента публикации этой работы применение ИПП в стандартных дозах (омепразол, эзомепразол и рабепразол 20 мг, лансопразол 30 мг и пантопразол 40 мг) 2 раза в сутки стало основой для всех схем ЭТ.

Читайте также:  Опель мокка замена ремня помпы

Растет ли эффективность при утроении и большем увеличении доз ИПП, остается предметом изучения.

Необходимость более мощной кислотоподавляющей терапии в рамках ЭТ.

Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2C19. У пациентов с фенотипом быстрых метаболизаторов осуществляется быстрый метаболизм ИПП, а, следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПП у них меньше выражен, чем у пациентов с фенотипами промежуточных и медленных метаболизаторов, что в контексте ЭТ может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori. Применение двойной дозы ИПП у быстрых метаболизаторов не всегда позволяет рассчитывать на терапевтический успех. В связи с этим целесообразно использование ИПП с дополнительным неферментативным путем метаболизма, которым является париет, обеспечивающий более предсказуемый антисекреторный эффект. По данным обновленных рекомендаций Маастрихт V (2015 г.), рабепразол (париет) предложен в качестве ИПП, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, так как он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса. Это обосновывает предпочтительное его использование в России, где высока распространенность фенотипа быстрых метаболизаторов и, по мнению И. Гучева в северных регионах Казахстана.

Использование адъювантной терапии с применением пробиотиков эффективно, но, по мнению доктора Гучева, довольно дорого для больных из России и Казахстана.

Резюмируя, доктор отметил, что современный этап изучения инфекции H. pylori связан с негативной тенденцией к снижению эффективности классических схем ЭТ, что коррелирует с ростом числа резистентных к антибиотикам штаммов бактерии в популяции. Этот вызов современной медицине делает чрезвычайно актуальным поиск и разработку подходов к оптимизации лечения инфекции H. pylori. Среди методов оптимизации, позволяющих значительно повысить эффективность ЭТ, можно выделить добавление препарата висмута и/или ребамипида в схемы ЭТ, использование эффективных ИПП (париет) в схемах ЭТ, использование адъювантной терапии с применением пробиотиков. Достоверное снижение частоты побочных явлений на фоне ЭТ достигается только с использованием адъювантной терапии с применением пробиотиков.

Антибактериальная терапия менее эффективна при недостаточном подавлении кислотности

Какой ИПП выбрать?

Следует отдавать предпочтение ИПП с длительным тканевым (пантопразол) или двухфазным высвобождением.

Рейтинг ИПП при пептической язве ДПК.

Вывод: Пантопразол (Контролок) 40 мг/д. 28 сут. наиболее эффективно способствует заживлению дефекта.

Появление пантопразола — с пролонгирующим антисекреторным действием до 46 часов открывает дополнительные возможности в лечении кислото-зависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori. Исследования подтверждают рациональность, эффективность и безопасность использования пантопразола в терапии эрозивного и неэрозивного эзофагита, язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка, особенно у пациентов старше 50 лет. Особое внимание уделялось предсказуемости фармакокине-тики пантопразола при значениях рН, близких к нейтральным, что важно в эрадикационной терапии, а также способности длительное время удерживать показатель pH>6 в теле желудка.

Все ли ИПП одинаковы?

Попадая в кислую среду желудочного сока ИПП с неустойчивой оболочкой преждевременно активируются, превращаясь в сульфенамиды, плохо всасывающиеся в кишечнике.

Особенности дженериков. Роль дуоденогастрального рефлюкса в «защелачивании» антрального отдела

Врач нередко сталкивается с недостаточной эффективностью дженериков, определяющих сниженную результативность схем ЭТ. Этот недостаток может быть обусловлен использованием некачественных основных и вспомогательных лекарственных веществ, малодоступностью стран-производителей для контроля в сфере фармацевтической продукции.

8-12-недельный тест с ИПП при ГЭРБ. Качество препаратов как возможная причина ложноотрицательного результата

С чем может быть связана неэффективность ИПП?

  • различная системная биодоступность;
  • подавляются только активно секретирующие протонные помпы;
  • наличие Н. pylori -ассоциированного гастрита;
  • различная интенсивность микросомального окисления в печени;
  • гиперсекреторный статус;
  • «омепразоловая резистентность»;
  • дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР).

Другие причины неэффективности ИПП при ГЭРБ включают:

  • ошибочный диагноз ГЭРБ;
  • действие ятрогенных отягчающих факторов;
  • неправильную трактовку симптоматики — сохранение симптомов, не имеющих отношения к рефлюксу;
  • наличие клиники или эндоскопической картины, обусловленной развитием метаплазии или раннего рака пищевода;
  • формирование пептической стриктуры;
  • выраженные нарушения моторики пищевода.

Выбор качественного ИПП, мало зависящего от скорости метаболизма — гарантия успеха ЭТ и канцеропревенции:

  • Двухнедельная, 4-компонентная ЭТ ведет к повреждению микробиомы человека;
  • Выбирая ЛС, пациенту следует предоставить право на достижение максимального эффекта в ходе 1-го курса ЭТ;
  • Результат ЭТ при применении дженериков и подверженных метаболизму ИПП сложно прогнозировать;
  • Пантопразол (Контролок) мало подвержен метаболизму и устойчив к преждевременной активации в желудке.

«Курс терапии должен быть один. Второй курс терапии может привести к последействиям: у пожилых, например, может быть отслоение клетчатки, у лиц среднего возраста — суицидальные попытки и другое», — отмечает И. Гучев.

Наивысшие показатели эрадикации возможны только при приверженности пациента прописанной терапии.

«И обязательно запишите после вашего доступного для больного объяснения, в истории болезни с подписью пациента: «Пациенту подробно разъяснены особенности терапии и правила приема лекарственных средств. Длительность беседы — 9,5+/-2,3 минуты», — напоминает врачам И. Гучев».

Источник

Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 2. – С. 53–58.

Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ?

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Бордин Дмитрий Станиславович
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: (495) 303-17-71 E-mail: dbordin@mail.ru

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение. В статье дана характеристика особенностей фармакокинетики ИПП. Показано, что на ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при наличии у больного ГЭРБ сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения. Ключевые слова: ГЭРБ; ингибиторы протонной помпы; фармакокинетика ИПП.

Proton pump inhibitors (PPI) are most effective for the gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment. The effectiveness of PPI in the long-term treatment of GERD is similar. However, the PPI are different according to fast onset and duration of antisecretory action, pH-selectivity, metabolism, interactions with other medicines and dosage forms. In some clinical situations, these differences can be significant. In this article was described features of the pharmacokinetics of PPI. It was shown that the early stages of treatment of certain advantages in speed of onset of effect is lansoprazole, which potentially increases the patient’s adherence to treatment. Metabolism in the cytochrome P450 system provides the lowest profile of pantoprazole drug interactions, making it the most secure in the presence of GERD in a patient comorbidities and need for drugs used to treat it. Keywords: GERD; proton pump inhibitors; pharmacokinetics of PPI.

Читайте также:  Как мыть мотыля мотопомпой

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н+/К+-АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. Важно отметить, что ИПП отличают особенности трансформации неактивной молекулы в активную при разных значениях рН, что отражается на их селективности и, вероятно, безопасности. Метаболизм ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450, однако при этом также есть определенные отличия, имеющие практическое значение.

Финальный процесс кислотопродукции осуществляется транспортным ферментом Н+/К+-АТФазой, встроенным в канальцевую мембрану париетальной клетки фундального отдела желудка. Она обеспечивает транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Транспорт осуществляется с затратой энергии АТФ против градиента концентрации: для ионов К+ этот градиент — около 10, для протона — до 4 миллионов, поскольку внутриклеточный рН 7,4, а в просвете секреторного канальца достигает 0,8. Ионы С1″ диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы, в просвете секреторного канальца взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота. В межпищеварительный период мембрана секреторных канальцев содержит лишь незначительное количество протонных помп, обеспечивающих базальную секрецию, при этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки и не активна. После стимуляции кислотопродукции это соотношение меняется, значительная часть тубуловезикул встраиваются в канальцевую мембрану, в результате возрастает количество активных протонных помп, обеспечивающих стимулированную секрецию соляной кислоты, однако и при этом около трети протонных помп остается в тубуловезикулах цитоплазмы (то есть не активны).

Открытие протонной помпы в 1970-е годы стимулировало поиск веществ, способных блокировать ее работу. Первый ингибитор протонной помпы омепразол был синтезирован в конце 1978 года и спустя 10 лет был рекомендован для широкого клинического применения. За минувшие годы омепразолом лечились десятки миллионов больных. Затем в клиническую практику вошли лансопразол, пантопразол, рабепразол. Следующим шагом стала разработка и внедрение моноизомеров ИПП. Первым из них стал левовращающий изомер омепразола — эзомепразол. Второй — правовращающий моноизомер лансопразола — декслансопразол, получивший разрешение на клиническое использование в США, был представлен в мае 2009 года на Американской гастронеделе (DDW) в Чикаго.

Наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ оказались ИПП. Их лечебный эффект основан на уменьшении объема и модификации состава (снижении повреждающего потенциала) рефлюктанта путем подавления кислотопродукции, что создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода (см. рис.). Метаанализ клинических исследований, посвященных медикаментозному лечению изжоги, показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере увеличения степени угнетения секреции кислоты (относительный риск (ОР) изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,73 -1,01); антагонистов Н2-рецепторов — 0,77 (95%-ный ДИ 0,60-0,99); ингибиторов протонного насоса — 0,37 (95%-ный ДИ 0,32 — 0,44) [1]. Отмечено, что 4-недельный прием ИПП обеспечивает заживление рефлюкс-эзофагита у 90% больных [2]. ИПП наиболее эффективны для поддержания эндоскопической ремиссии ГЭРБ. Стандартная доза ИПП лучше предотвращает рецидив рефлюкс-эзофагита, чем плацебо (ОР обострения 0,26; 95%-ный ДИ 0,19-0,36), Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ОР 0,36; 95%-ный ДИ 0,28-0,46) и поддерживающая (половинная) доза ИПП (ОР 0,63; 95%-ный ДИ 0,55-0,73). Половинная доза ИПП превосходит плацебо (ОР рецидива рефлюкс-эзофагита 0,46; 95%-ный ДИ 0,38 — 0,57) и Н2-блокаторы (ОР 0,57; 95%-ный ДИ 0,47-0,69) [3].

В настоящее время большинство исследований демонстрируют, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова [4]. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение, поэтому остановимся на них подробно.

Основные показатели фармакокинетики ИПП представлены в таблице. Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяются несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны) даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (Т1/2), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [5].

Вторым показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по нашим данным (многоцентровое исследование LIEDER, n = 121), первый прием лансопразола (ланзоптол, KRKA) в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект (время с рН в желудке в течение суток больше 4 в среднем 71 % против 12% исходно, р Таблица. Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы [Hubber R. et al., 1996; Welage L. S., Berardi R. R., 2000; Andersson T. et al., 1998; Spencer С M., Faulds D., 2000; Yasuda S. at al., 1994]

Омепразол 20 мг

Эзомепразол 40 мг

Лансопразол 30 мг

Пантопразол 40 мг

Рабепразол 20 мг

Следующий показатель, отличающий ИПП, — их рН-селективность. Как известно, все ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, благодаря которой проходят через желудок, не подвергаясь преждевременному превращению в сульфенамид. Они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН. В секреторных канальцах париетальных клеток, где рН достигает 0,8, концентрация ИПП почти в 1000 раз превышает таковую в крови. Здесь молекула ИПП претерпевает ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество сульфенамид, который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее. Быстрая активация ИПП возможна только в кислой среде при рН Рисунок. Механизмы лечебного действия ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ

Читайте также:  Помпа для баклажки с водой

Следующей важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отличия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере — эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени — омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Снижение активности CYP2D6 показано только для тиоэфира рабепразола. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro было показано у пантопразола, за ним следуют (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол. Минимально на CYP3A4 воздействует лансопразол [20]. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и частично лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина [21]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП [22]. Поэтому пантопразол предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемыхэтим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля.

В мае 2009 года на 32-й Ежегодной конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions — SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогреля и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть.

Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (п = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (и = 6828) риск был ниже — 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и нежелательности использовании такой комбинации [23]. В марте 2009 года опубликовано попу-ляционное когортное исследование типа случай-контроль среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (и = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием

ИПП во время терапии клопидогрелем. В ходе первичного анализа обнаружена существенная связь повторной госпитализации по поводу ОИМ с текущим приемом ИПП (скорректированное ОШ 1,27, 95%-ный ДИ 1,03 -1,57). Стратифицированный анализ не выявил связи приема пантопразола с повторным ОИМ у больных, получающих клопидогрель (ОШ 1,02,95%-ный ДИ 0,70 -1,47). Напротив, другие ИПП были ассоциированы с повышением риска повторного ОИМ в течение 90 дней после выписки на 40% (ОШ 1,40, 95%-ный ДИ 1,10-1,77). Таким образом, у больных, принимающих клопидогрель после острого инфаркта миокарда, сопутствующий прием ИПП, ингибирующих цитохром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), связан с повышенным риском повторного ОИМ. Этот эффект, не наблюдаемый при терапии пантопразолом, по-видимому, отражает нарушение метаболической биоактивации клопидогреля. Авторы сделали вывод, что до появления дальнейших данных о клиническом значении лекарственных взаимодействий с клопидогрелем сопутствующую терапию клопидогрелем и ИПП, кроме пантопразола, следует по возможности ограничить [24].

В опубликованном в июле 2009 года обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed с 1980 года по январь 2009 года, абстракты съезда Американской ассоциации сердца (American Heart Association) 2008 года и научной сессии SCAI 2009 года), отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу [25].

Данные эпидемиологических исследований, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24% [26]. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезни сердца. Таким образом, значительное число пожилых больных ГЭРБ нуждается в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.

Если для лечения ГЭРБ у такого больного необходимо использовать ИПП, то с учетом профиля лекарственного взаимодействия предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, нольпазе (KRKA).

Известны клинические ситуации, когда больные, особенно пожилые, испытывают затруднение при глотании лекарств в форме капсул. При этом в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, так как лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка. Исключением являются капсулы, содержащие пеллеты (ультоп, ланзоптол, KRKA). Таким больным следует назначать ИПП в таблетках (пантопразол, рабепразол), извлеченные из капсул пеллеты либо растворимые формы (эзомепразол МАПС).

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.

Источник